何随同刘邦起兵，为沛丞。
攻克咸阳后，诸将皆争夺金银财宝，萧何却忙于接收秦丞相、御史府所藏的律令、图书，使刘邦得以掌握全国户口、民情和地势，对日后制定政策和取得楚汉战争的胜利起了重要作用。
刘邦被封为汉王后，萧何劝说刘邦以巴蜀为基地，与民休息，招纳贤才，然后还定三秦，再与项羽争夺天下，并推荐韩信为大将军。
楚汉战争时，萧何以丞相专任关中事，他侍从太子，为法令约束，使关中成为汉军的巩固后方。
楚汉相持于荥阳、成皋时，刘邦屡遭挫败，失军亡众，军无现粮，萧何及时调遣关中兵卒驰援，并转漕供给军用，保证了前线兵员粮饷的供应，促使战局发生了根本转机。
因此，刘邦称帝后，以萧何功最高，位次第一，食邑八千户，悉封其父母兄弟十余人皆食邑。
刘邦又以原订的三章约法不足以“御奸”
，命萧何重新制订律令。
萧何采摭秦法，酌加新律，作为《九章律》。
高帝十一年，因助吕后定计收捕淮阴侯韩信，被拜为相国。
高祖死后，萧何辅佐惠帝。
他病危时，推荐曹参继任相国，卒于孝惠二年。
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